- Сообщения
- 8.320
- Реакции
- 10.999
Потенциал нейропептидов лучше всего описала пионерка в этой области Кэндис Перт, которая красноречиво заявила: «Когда наши чувства меняются, эта смесь пептидов распространяется по всему вашему телу и вашему мозгу. И они буквально меняют химический состав каждой клетки вашего тела».
*Общая картина*
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
, представляющих самый большой и разнообразный класс сигнальных молекул в нервной системе. Нейропептиды синтезируются из крупных белков-предшественников, которые расщепляются и подвергаются посттрансляционному процессингу, а затем упаковываются в везикулы с плотным ядром. Нейропептиды часто высвобождаются совместно с другими нейропептидами и нейротрансмиттерами в одном нейроне, что приводит к множеству эффектов. После высвобождения нейропептиды могут широко распространяться, воздействуя на широкий круг мишеней.Пептиды — это древние сигнальные системы, которые есть почти у всех животных на Земле (за исключением губок). Секвенирование генома выявило наличие генов нейропептидов у Cnidaria, Ctenophora и Placozoa такие, как Trichoplax - крайне примитивные животные, еще не обладающие нейронами, используют пептиды для межклеточной коммуникации подобно нейропептидам высших животных.
Недавние исследования также показывают геномные доказательства механизма процессинга нейропептидов у многоклеточных животных и хоанофлагеллят, предполагая, что передача сигналов нейропептидов может предшествовать развитию нервной ткани. Кроме того, нервная передача сигналов Ctenophore и Placozoa является полностью пептидергической и лишена основных аминовых нейротрансмиттеров таких, как ацетилхолин, дофамин и серотонин. Это также свидетельствует, что передача сигналов нейропептидов развивалась до аминовых нейротрансмиттеров.
Ниже приведен список нейроактивных пептидов, высвобождаемых совместно с другими нейротрансмиттерами:
Norepinephrine (noradrenaline). В нейронах группы клеток А2 в ядре одиночного пути норадреналин сосуществует с:
Galanin
Enkephalin
Neuropeptide Y
GABA
Somatostatin (in the hippocampus)
Cholecystokinin
Neuropeptide Y (in the arcuate nucleus)
Acetylcholine
VIP
Substance P
Dopamine
Cholecystokinin
Neurotensin
Glucagon-like peptide-1 (в nucleus accumbens)
Epinephrine (adrenaline)
Neuropeptide Y
Neurotensin
Serotonin (5-HT)
Substance P
TRH
Enkephalin
В отличие от нейропептидов классические нейротрансмиттеры (ацетилхолин, глутамат, ГАМК, адреналин, норадреналин, серотонин, дофамин) действуют быстро и связываются только с одним специфическим рецептором. Нейропептиды, которые действуют медленно и требуют более сильной стимуляции, обладают широким спектром активности, что позволяет им связываться с другими рецепторами нейропептидов, принадлежащими к семейству рецепторов, связанных с G-белком (например, рецептором окситоцина, рецептором AVP, рецептором галанина). Различие между медиаторами подчеркивает (особенно в случае с НПС), насколько важно участие нейропептидов в изменении экспрессии белков. Глутаматергическая система отвечает за регуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, модуляцию синапсов и пластичность нейронов.
Исследования последних лет показали, что аффективные расстройства, сопровождающиеся множественными стрессовыми реакциями, вызывают видимую дисрегуляцию уровня нейротрансмиттеров и изменения в структурах ЦНС. Наблюдаемый дефицит касается в первую очередь уменьшения количества клеток и ослабления нейрогенеза в гиппокампе и в части лобной доли (префронтальной области).
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
несколько обескураживает, еще более впечатляет, когда рассматриваются все пептиды, а не только нейропептиды. Всего у Homo sapiens насчитывается более 1000 пептидов, основанных на гомологии геномов нейропептидов, пептидных гормонов, цитокинов, антимикробных пептидов, токсинов и ядовитых пептидов и белков-антифризов. В то время как функции многих из этих пептидов в отношении здоровья и болезней человека еще предстоит выяснить, сильная эволюционная консервация пептидов и их рецепторов утверждает, что этот набор из тысячи может играть важную неизвестную роль в физиологии человека!После высвобождения пептиды очень медленно удаляются из внеклеточного пространства. Это медленное удаление связано с отсутствием механизма обратного захвата пептидов. Напротив, классические нейротрансмиттеры быстро удаляются из синаптической щели насосами обратного захвата. Сочетание объемной передачи и отсутствия обратного захвата способствует относительно длительному действию нейропептидов.
Усиление нейронной активности нейропептидами, действующими через периферические и центральные механизмы
Показан пример периферического действия нейропептида CGRP по изменению микроокружения сосудов тройничного нерва. Высвобождение воспалительных и провоспалительных молекул из тучных клеток, глии и сосудистых клеток может привести к сенсибилизации тройничного нерва. Показан пример центральной нейромодуляции с помощью CGRP для усиления глутаматергической передачи сигналов посредством цАМФ-индуцированного фосфорилирования рецепторов глутамата. Концептуальная связь между периферийными и центральными действиями CGRP указана стрелкой.
*Нейропептиды, нейротрансмиттеры и нейрогормоны*
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
, что она использует нейропептиды как в качестве нейротрансмиттеров, так и в качестве нейрогормонов. Термин « нейротрансмиттер » традиционно применяется к веществу, которое высвобождается одним нейроном и действует на соседний нейрон стимулирующим или тормозящим образом. Эффект обычно быстрый, кратковременный и ограничивается небольшим участком поверхности нейрона. Напротив, гормон представляет собой вещество, которое высвобождается в кровоток и обычно перемещается в отдаленное место, чтобы воздействовать в течение нескольких секунд, минут или часов, чтобы воздействовать на большую площадь клетки или на многие клетки. Нейропептиды могут действовать любым способом. Например, нейропептид вазопрессин, продуцируемый нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер, выделяется в кровоток и оказывает гормональное действие на собирательные трубочки в почках. Вазопрессин также высвобождается в центральной нервной системе (ЦНС), где он действует как нейротрансмиттер. Точно так же нейропептидное вещество P действует как нейротрансмиттер в первичных сенсорных нейронах, передающих болевые сигналы, и как нейрогормон в гипоталамусе.Влияние нейрогормонов и нейропептидов на мозг можно разделить на две большие категории:
организационные и
активационные.
Организационные эффекты возникают во время дифференцировки, роста и развития нейронов и приводят к постоянным структурным изменениям в организации мозга и, следовательно, в его функционировании.
Примером этого являются структурные и организационные изменения, вызванные пренатальным воздействием тестостерона в головном мозге. Активационные эффекты — это те, которые изменяют предустановленные паттерны активности нейронов, такие как повышенная скорость возбуждения нейронов, вызванная воздействием на нейрон вещества Р или вазопрессина.
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
, кодирующих предшественники нейропептидов. Группировка по структурным особенностям и довольно произвольным функциональным аспектам приводит к примерно 10 подсемействам и многим «сиротам», не имеющим близкого структурного сходства с другими.Многочисленные нейропептиды обнаружены в головном мозге, где они оказывают разнообразное влияние на функцию нейронов.
Текущее понимание всех действий нейропептидов в нервной системе далеко не полное.
Ознакомимся с некоторыми потенциальными положительными действиями нейропептидов на организм.
В этой части статьи мы не будем углубляться в весь потенциал веществ, оставим это на продолжения....
*Потенциал улучшения нейро- и когнитивных функций*
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
различных фармакологических свойств предоставил необходимые данные для выбора пептидов с наилучшей биосовместимостью. Эти подходы показали, что пептиды 17 LVFF 20 , NA - 17 LVFF 20 , 16 KLVF 19 и NA- 16 KLVF 19 (NA-никотиновая кислота) обладают способностью препятствовать образованию фибрилл и, следовательно, улучшать нейро- и когнитивные функции. Более того NA- 16 KLVF 19 обладает привлекательными фармакологическими свойствами, продемонстрированными исследованиями in silico и in vitro. Тандемная масс-спектрометрия не показала фрагментации спектров 16 KLVF 19 . Столь важные результаты свидетельствуют о том, что под действием протеазы расщепление пептида вообще не происходит. Кроме того, круговой дихроизм подтвердил моделирование стыковки и показал, что NA - 16 KLVF 19 может улучшать механизм разрушения β-листов, и, таким образом, процесс запутывания амилоидных бета-пептидов может быть более эффективным.*Потенциал при лечении ожирения*
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
здравоохранения для развитых стран. По оценкам CDC, только в Соединенных Штатах распространенность ожирения среди взрослых увеличилась с 30,5 до 42,4% за последние 18 лет, что указывает на то, что более трети взрослых в Соединенных Штатах страдают ожирением. С ожирением увеличивается риск хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак и диабет II типа. Многим людям с диабетом II типа назначают препараты, воздействующие на рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R) из-за клинической пользы, заключающейся в усилении высвобождения инсулина при одновременном снижении аппетита. Несмотря на их широкое использование, полное понимание полных биологических и поведенческих последствий агонизма GLP-1R отсутствует.При введении посредством интрацеребровентрикулярной (icv) инъекции агонисты GLP-1R вызывают гипофагию, что указывает на то, что для этого гипофагического эффекта необходимы нейрональные GLP-1R. Таким образом, анорексигенный эффект агонистов GLP-1R можно объяснить активацией нейрональных, а не периферических GLP-1R. Попытки локализовать и приписать действие передачи сигналов GLP-1R на питание определенным ядрам мозга были сосредоточены в основном на GLP-1R гипоталамуса и заднего мозга, которые, как известно, контролируют состояния голода или прекращения приема пищи. Однако функция GLP-1R в лимбических участках, таких как латеральная перегородка (LS), ядро ложа конечной полоски (BNST) и центральная миндалина (CeA), вероятно, играет ключевую мотивационную роль в питании. Важно отметить, что недавняя работа показала, что BNST GLP-1R и клетки, экспрессирующие GLP-1R, могут частично вызывать гипофагию, вызванную стрессом, и что LS GLP-1R функционально регулируют питание и мотивацию.
Однако очень мало известно о том, как GLP-1R регулируют питание или мотивацию.
Агонисты GLP-1R широко назначают для лечения диабета II типа, и они также обладают дополнительным преимуществом подавления аппетита и снижения веса . Недавно FDA одобрило использование семаглутида (агониста GLP-1R нового поколения) для лечения ожирения.
К сожалению, механизмы, с помощью которых эти препараты оказывают анорексигенное действие на головной мозг, до сих пор неясны. Мы предполагаем, что СеА, в дополнение к гипоталамусу и заднему мозгу, является важным лимбическим ядром, которое опосредует некоторые анорексигенные эффекты этих препаратов. Поскольку CeA является ядром, которое получает эндогенный GLP-1 через входы препроглюкагона из NTS, мы также предполагаем, что GLP-1R CeA могут играть роль в обработке пищи, эмоций и мотивации. Одно исследование с использованием не человекообразных приматов показало, что GLP-1R присутствуют в миндалевидном теле, но необходимы дальнейшие исследования с использованием посмертных тканей человека, чтобы продемонстрировать, что GLP-1R экспрессируются в миндалевидном теле человека. . Кроме того, необходимы фундаментальные исследования с использованием подходов генетических и нейронных цепей, чтобы охарактеризовать логику схемы для механизма действия агонистов GLP-1R.
Нейропептиды и психические заболевания
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
представляет собой нейропептид, в основном продуцируемый в трех областях ствола мозга, включая голубое пятно, ядро тройничного нерва и латеральное парабрахиальное ядро. NPS участвует в центральной регуляции стресса, страха и когнитивной интеграции. NPS является медиатором поведения, поиска пищи и пролиферации новых адипоцитов в условиях ожирения. До сих пор текущие исследования NPS ограничивались только моделями животных; данные о его функциях у человека все еще скудны.Исследования на животных показали, что тревога и аппетит могут быть подавлены действием NPS. Открытие этого нейромодуляторного пептида является эффективным, учитывая его сильное анксиолитическое действие, которое потенциально может стать интересным терапевтическим вариантом при лечении нервно-психических расстройств.
Изображение, показывающее эффекты стимуляции рецептора NPSR1
Участие нейропептидов в развитии психических расстройств обусловлено различными механизмами, происходящими на клеточном и системном уровнях. Вовлечение на клеточном уровне происходит, когда нейропептид непосредственно участвует в развитии заболевания или когда его участие косвенно влияет на нейротрансмиттер, ответственный за возникновение конкретного заболевания. В этом случае результатом аномального взаимодействия является модификация нейропептида, а также модификация нейротрансмиттера. Однако сам клеточный механизм, связанный с анксиолитическими эффектами NPS, остается неясным. Теперь было доказано, что NPS через NPSR на нейронах латеральной проекции миндалины усиливает глутаматергическую передачу на ГАМКергические нейроны вставочной клеточной массы миндалины, тем самым способствуя исчезновению слуховых воспоминаний о страхе . Нейроны, ответственные за выработку NPS, могут быть активированы, среди прочего, стрессом и фактором, высвобождающим кортикотропин. Их активация затрагивает области, связанные с тревогой, такие как базолатеральная миндалина., где пресинаптические рецепторы NPS (NPSR) модулируют высвобождение глутамата и тревогу .
Было проверено на мышах, есть ли различия в нейротрансмиссии и/или пластичности в вентральных синапсах CA3-CA1, и подтвердили их . Учитывая вышеизложенную информацию, в будущем NPS могут стать основной мишенью
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
и
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
препаратов. Публикации в этой области подчеркивают негативное влияние нарушения распределения при таких заболеваниях, как депрессия, тревожные расстройства, посттравматические стрессовые расстройства (ПТСР), шизофрения и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Авторы демонстрируют неблагоприятное влияние нейропептида AVP (аргинин-вазопрессиновый пептид), также называемого антидиуретическим гормоном (АДГ), и окситоцина-не-апептида (OXT) на регуляцию нейротрансмиссии в ЦНС . Из-за высокого процента пациентов, которые не реагируют на современное фармакологическое лечение, поиск новых терапевтических стратегий стал важным направлением в нейробиологии, и было показано, что нейропептиды участвуют не только в физиологии стресса, но также могут иметь значительное клиническое воздействие.Нарушение регуляции передачи является следствием стресса, который является основной причиной и корнем развития многих психических заболеваний. Было продемонстрировано, что возникновение стресса (острого или хронического) приводит к увеличению экспрессии кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) и кортикотропного фактора, главным образом, в гипоталамусе, паравентрикулярном ядре и гипофизе (осьHPA). Повышенная экспрессия этих медиаторов приводит к поведенческим изменениям, которые сопровождают такие симптомы, как тревога, когнитивные, эмоциональные расстройства, агрессивное поведение, расстройства пищевого поведения и иммунологические расстройства. Дисрегуляция оси HPA также подтверждается биохимическим анализом: увеличение кортизола, увеличение концентрации CRF в лимбических структурах, увеличение концентрации CRF в спинномозговой жидкости .
Все упомянутые дисфункции подтверждаются Hatzinger, который придает большое значение нейропептидам, нейротрансмиттерам и дополнительно
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
(например, BDNF - нейротрофический фактор головного мозга) в контроле оси HPA при стрессе. Особо следует выделить нейропептиды, так как, помимо их отдаленных эффектов, они также действуют как локальные модуляторы биохимических изменений, поскольку они, подобно нейротрансмиттерам, высвобождаются под влиянием клеточной активации (процесс котрансмиссии/высвобождения). Что касается системы NPS/NPSR1 и возникающих поведенческих, эмоциональных и связанных со стрессом изменений, у нас есть клинические и доклинические данные, подтверждающие ее важность. Тем не менее, нет исчерпывающего описания роли системы NPS/NPSR1 в важных точках стресса у грызунов, и особенно у людей.*Нейропептиды, как индикатор стресса и тревожности*
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
, который может запустить цепочку изменений окислительных реакций и вызвать образование свободных радикалов. Следует подчеркнуть, что их производство также происходит при нормальных физиологических процессах, но в этих ситуациях оно остается под контролем организма, как ферментативным, так и неферментативным (защитные механизмы). В нормальных реакциях организма свободные радикалы выполняют важные для клетки функции: пролиферацию, рост и дифференцировку клеток, апоптоз. В ситуации, когда нарушается баланс механизмов контроля под влиянием различных неблагоприятных факторов, в том числе стресса, нарушается и уровень свободных радикалов. Значительное их увеличение приводит к поражению клеток и тканей различных органов. Следует добавить, что нейроны наиболее уязвимы для повреждения свободными радикалами, потому что мозговая ткань использует больше кислорода по сравнению с другими органами в процессе получения энергии. Кроме того, мозг также имеет более низкую активность антиоксидантных ферментов: CAT (каталаза) и GPx (глутатионпероксидаза) и более легкую способность запасать металлы (железо, медь).Интересная корреляция биомаркеров BDNF и NPS требует особого внимания и, несомненно, проведения дальнейших исследований. Их взаимодействие, например повышение уровня NPS как маркера интенсивности тревоги и повышенный синтез BDNF, представляет собой интригующую взаимосвязь. Возможно, это происходит из-за зависимости, согласно которой переживание и повторение стрессовых ситуаций являются фиксированным методом индивидуальной реакции, основанным на процессе ДП. Предположительно, постоянная реакция тревоги и неспособность уменьшить ее могут привести к избытку свободных радикалов, что, в свою очередь, может привести к нейродегенеративным расстройствам.
Эта гипотеза подтверждается исследованием на животной модели (крыса Sprague-Dawley), которая может стать отправной точкой для будущих исследований на людях. Автор в новаторском анализе попытался продемонстрировать взаимосвязь между величиной поведенческих реакций, связанных со стрессом, и уровнями нейропептидов в выбранных областях мозга. Результат исследования заключался в том, что животных подвергали стрессовым факторам (запах хищника) в течение 15 минут, а затем через 7 дней проводили повторный анализ этих реакций, на этот раз индуцированных акустическими реакциями, связанными со страхом, и дополнительным введением агониста NPY (5 и 10 мг/кг). Установленные критерии классифицировали животных по их реакциям страха и по результатам, полученным в иммуногистохимических тестах (уровни экспрессии нейропептида и фактора BDNF). У животных с крайне нарушенным поведением наблюдалось снижение уровня нейропептида (NPY) преимущественно в гиппокампе и ядре миндалины, а также снижение экспрессии BDNF по сравнению с животными, поведение которых было минимально нарушено. Этот результат позволяет сделать вывод, что NPY и BDNF проявляют эндогенные защитные эффекты против стресса, проявляющиеся в основном при дополнительном введении NPY. Учитывая нейропротекторный эффект нейропептидов (NPY, NPS) и нейромодулирующее действие фактора BDNF, можно предположить, что уровень стрессоустойчивости зависит от уровня нейропептидов. Взаимосвязь, описанная в животной модели, предполагает возможную корреляцию между молекулярными процессами и психопатологическими процессами у человека. Хотя механизм взаимозависимости нейропептидов (главным образом NPY) до конца не ясен, предполагается, что, воздействуя как на пре-, так и на постсинаптические рецепторы, они влияют на экспрессию BDNF в зависимости от типа внешних раздражителей. Учитывая, что BDNF проявляет способность стимулировать собственное высвобождение, это, вероятно, гарантирует его непрерывную и регенеративную передачу сигналов в синаптических участках. Как показано, нейропролиферативные взаимозависимости подтверждаются на животных моделях, поэтому необходимы дальнейшие исследования на людях для подтверждения этих предположений.
Таким образом, NPS может быть индикатором гомеостаза организма, влиянием на активность нейронов, индикатором различных психических состояний: тревоги, беспокойства,, агрессии и потенциальным маркером уровня повышения тревожности при психических расстройствах. На основании изложенного можно предположить, что в биологической обусловленности психических расстройств НПС будут иметь большое значение не только как сомедиатор, но и могут оказаться чрезвычайно полезными в диагностике.
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
, закодированных геномом.Несмотря на разнообразие, пептиды обычно имеют три общих характеристики:
(1) посттрансляционный процессинг и высвобождение из везикул,
(2) активация рецепторов клеточной поверхности на относительно большом расстоянии и
(3) модуляция клеток-мишеней, которые часто находятся в головного мозга и периферии.
В головном мозге нейропептиды могут модулировать активность совместно высвобождаемых нейротрансмиттеров, увеличивая или уменьшая силу синаптической передачи сигналов.
На периферии нейропептиды могут функционировать аналогично пептидным гормонам и модулировать почти все функции организма. Учитывая явное участие нейропептида CGRP в мигрени и появляющиеся данные о других пептидах, кажется вероятным, что нейропептиды могут помочь «пробудить» чувства и способствовать усилению сенсорного состояния при мигрени.
*Роль пептидов в мигрени*
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
, что если наши чувства обостряются за счет нейропептидов, сенсибилизирующих мозг, то, возможно, мигрень может представлять собой состояние, в котором слишком много хорошего. Будет интересно посмотреть, как нейропептиды могут помочь пробудить наши чувства и почему у некоторых людей повышенная чувствительность вызывает боль и дискомфорт, связанные с мигренью.*Клинические исследования с синтетическими нейропептидными лигандами не смогли подтвердить перспективность, предсказанную исследованиями на животных*
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
, не оправдали возложенных на них надежд, исследователе считают что всю концепцию не следует считать неудачной.Среди наиболее часто упоминаемых причин неудачи в разработке лигандов нейропептидных рецепторов для психических расстройств является плохая предсказательность моделей на животных, которые использовались для скрининга этих молекул. Выбор лекарств, основанный на данных моделей животных, должен быть гораздо более строгим и использовать множество моделей, оценивающих различные аспекты заболевания.
Будущая разработка препаратов, воздействующих на нейропептидные рецепторы, также должна учитывать специфику механизма их действия. Генетические тесты и биомаркеры необходимы для выявления подгрупп пациентов, у которых специфический нейропептидергический механизм объясняет клиническое состояние и которые, таким образом, могут получить пользу от специфического лекарственного вмешательства.
Доп. материалы.
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
(на английском)Этот обзор носит исключительно информационный характер и не является руководством к применению каких‑либо веществ. При подозрении на интоксикацию или отмену следует немедленно обращаться за экстренной медицинской помощью. Статья подготовлена на основе открытых данных и рецензируемых публикаций, перечисленных по ходу текста или собраны в конце. Этот материал был создан с использованием нескольких редакционных инструментов, включая искусственный интеллект, как часть процесса. Редакторы-люди проверяли этот контент перед публикацией.
Нажимай на изображение ниже, там ты найдешь все информационные ресурсы A&N
Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.
Последнее редактирование:
